Mutation: typer, årsager og eksempler fra gen til kromosom

Du kopierer en tekst på over seks milliarder bogstaver, hver gang en af dine celler deler sig, og af og til sniger der sig en tastefejl ind. Den tastefejl er en mutation. Somme tider ændrer den ingenting. Andre gange er den årsagen til seglcelleanæmi, kræft eller Downs syndrom.

Det forvirrende ved emnet er, at ordet mutation dækker over vidt forskellige ting. Én mutation udskifter et enkelt bogstav i et gen. En anden flytter et helt stykke af et kromosom over på et andet. En tredje giver dig et ekstra kromosom. I biologi C, B og A forventes du at kunne skelne mellem dem og forklare, hvad hver type gør ved proteinet. Her får du overblikket, eksemplerne med kodetabellen og en fremgangsmåde, du kan bruge til eksamen.

Hvad er en mutation?

Prøv at læse sætningen DEN KAT VAR RØD. Alle ordene har tre bogstaver, og du læser dem uden at tænke over det. Skift ét bogstav, så der står DEN KAT VAR NØD, og sætningen giver stadig mening, men en anden mening. Fjern i stedet det første bogstav og læs tre bogstaver ad gangen: ENK ATV ARR ØD. Nu er alt ødelagt. Mere skal der ikke til for at forstå, hvorfor nogle mutationer er ligegyldige og andre katastrofale.

Ordet varig er det afgørende. Cellen kopierer ændringen med, hver gang den deler sig, så alle efterkommere af den celle bærer den. Ifølge Lex' artikel om mutation sker mutationer til stadighed spontant uden nogen påviselig ydre årsag. De fleste er skadelige eller uden betydning, og nogle få er nyttige. Hvor stor skaden bliver, afhænger af, hvor i DNA'et mutationen rammer, og hvor stor den er. Biologer deler dem derfor op efter størrelse i tre hovedtyper.

Resten af artiklen tager dem i den rækkefølge, så du går fra det mindste til det største.

Hvordan opstår en mutation?

Hvem laver fejlen? Som regel ingen. Før en celle deler sig, kopierer enzymet DNA-polymerase hele DNA'et, og det går stærkt. Af og til sætter polymerasen den forkerte base ind, for eksempel et G, hvor der skulle have stået et A. Cellen har et reparationssystem, der finder de fleste fejl og retter dem. Slipper en fejl igennem, bliver den en del af den nye DNA-streng og videregives til dattercellerne. Jo større et gen er, jo flere baser skal kopieres, og jo flere chancer er der for, at noget går galt.

Udefra kan mutationer også fremkaldes. Stoffer og påvirkninger, der øger antallet af mutationer, kaldes mutagener. UV-stråling fra solen kan få to nabobaser i DNA'et til at klistre sammen, og ioniserende stråling som røntgenstråling kan knække selve DNA-strengen. Nogle kemikalier, blandt andet stoffer i tobaksrøg, kan binde sig til baserne og ændre, hvordan de parrer. Det er den biologiske grund til, at solcreme giver mening.

Mutagener skaber altså ikke mutationer med vilje. De øger bare antallet af tilfældige fejl.

Punktmutationer: tavse, missense og nonsense

Her er et lille stykke af et gen, skrevet som DNA's kodende streng: ATG GCT CAG TTC AAG. Den kodende streng ligner mRNA'et, bare med T i stedet for U. Slår du tripletterne op i kodetabellen, får du aminosyrerne Met, Ala, Gln, Phe og Lys. Nu ændrer vi ét bogstav ad gangen og ser, hvad der sker med proteinet.

Navnene følger direkte af, hvad der sker med aminosyrekæden. En punktmutation er en substitution, hvor én base i DNA'et er skiftet ud med en anden. Fordi den genetiske kode er degenereret, med 64 tripletter til kun 20 aminosyrer, rammer substitutionen ofte en triplet, der stadig koder for den samme aminosyre. Det er den tavse mutation. Ændres tripletten i den tredje base, er det ofte tilfældet, mens ændringer i første eller anden base oftere giver en ny aminosyre. Missense betyder forkert mening: tripletten koder nu for en anden aminosyre. Nonsense betyder, at tripletten bliver til et stopkodon, så proteinet afkortes. Skal du have genopfrisket, hvordan DNA bliver til protein, så start med vores guide til proteinsyntese.

Missense er den mest drilske, fordi effekten spænder fra ingenting til alvorlig sygdom. Bytter en aminosyre med en vandskyende sidekæde plads med en vandelskende midt i et protein, kan proteinet folde forkert. Bytter den plads med en lignende aminosyre i en ydre løkke, mærker cellen måske intet.

Længdemutationer og frameshift

Hvorfor er det værre at tilføje ét bogstav end at skifte ét? Tag sætningen fra før: DEN KAT VAR RØD. Sæt et S ind efter DEN, og læs tre ad gangen: DEN SKA TVA RRØ D. Fra indsættelsen og fremefter er hvert eneste ord ødelagt, ikke bare ét. Det er præcis, hvad der sker i et gen, når der kommer en base for meget eller for lidt.

Længdemutationer kaldes insertioner, når der tilføjes baser, og deletioner, når der fjernes baser. Er antallet ikke deleligt med tre, får du en frameshift-mutation, også kaldet et rammeskift. Lex beskriver det sådan, at når en base falder ud eller en ny kommer til, forskydes aflæsningen, og proteinet ændres i alle de følgende aminosyrer. Ofte løber den forskudte læseramme hurtigt ind i et tilfældigt stopkodon, så resultatet bliver et kort, ubrugeligt protein. Frameshift er derfor typisk mere alvorligt end en punktmutation, medmindre den sker helt til sidst i genet.

Insertioner og deletioner opstår især der, hvor den samme korte sekvens gentages mange gange i træk. Her har DNA-polymerasen svært ved at holde styr på, hvor den er, og kan springe en gentagelse for meget eller for lidt.

Kromosommutationer: når et helt stykke flytter sig

En genmutation rammer ét gen. En kromosommutation rammer mange gener på én gang. Forestil dig en kogebog, hvor du ikke retter et ord i en opskrift, men river hele sider ud, kopierer dem to gange eller sætter dem ind i en anden kogebog.

Ifølge Wikipedias artikel om kromosommutation er det ændringer i dele af kromosomer, der omfatter mere end ét gen, og baggrunden er som oftest fejl i celledelingen, enten i mitose eller meiose. Der findes fire strukturelle typer, som du bør kunne tegne på et stykke papir.

Størrelsen gør forskellen. Mister cellen et helt stykke kromosom med mange gener, mangler den alle de proteiner, som genene koder for. Det har typisk stor effekt, og mange alvorlige kromosommutationer overlever ikke fostertilstanden. Translokationer er en undtagelse, fordi de kan være balancerede: der er hverken tabt eller vundet DNA, bare flyttet rundt. Bæreren er ofte rask, men når kønscellerne dannes, kan kromosomerne fordeles skævt, så barnet arver en ubalanceret udgave.

Kromosomtalsmutationer: for mange eller for få kromosomer

Under mikroskopet tæller en laborant kromosomerne i en celle fra en nyfødt: 47. Det skulle have været 46. Der er ikke fejl i et gen eller i et stykke kromosom, men et helt kromosom for meget. Det er en kromosomtalsmutation, og i dette tilfælde er det kromosom 21, der findes i tre eksemplarer. Tilstanden hedder trisomi 21, eller Downs syndrom.

Trisomi betyder tre kopier af et kromosom i stedet for to. Monosomi betyder kun én.

Fejlen opstår typisk i meiosen, når kønscellerne dannes. Normalt trækkes de homologe kromosomer fra hinanden, så hver kønscelle får ét af hvert par. Sker det ikke, kaldes det non-disjunction, og en kønscelle ender med to kopier, mens en anden ingen får. Smelter en kønscelle med to kopier af kromosom 21 sammen med en normal kønscelle, får barnet tre. Har du brug for at genopfriske kromosomer, par og arv, så læs vores guide til genetik.

Tallene kan også afvige for kønskromosomerne. Turners syndrom skrives 45,X og betyder, at kvinden kun har ét X-kromosom. Klinefelters syndrom skrives 47,XXY og betyder, at manden har et ekstra X. Skriver du dem i en besvarelse, så opgiv både det samlede antal og kønskromosomerne.

Somatiske mutationer og kimbanemutationer

To personer får præcis den samme mutation. Den ene giver den videre til sine børn. Den anden gør det aldrig. Forskellen ligger ikke i selve mutationen, men i, hvilken celle den opstod i.

Lex skelner mellem somatiske mutationer i kropsceller og kimbanemutationer i kønscellerne, som kan videregives til afkom. En somatisk mutation i en celle, der stadig deler sig, danner en klon af muterede celler i det pågældende væv. Jo tidligere i livet mutationen sker, jo større bliver klonen. Det er derfor, en solskade i huden ikke kan nedarves, men stadig kan blive til hudkræft.

Mutationer og sygdom: seglcelleanæmi og kræft

Et enkelt bogstav kan ændre en hel krop. I genet for hæmoglobins beta-kæde står der på position seks tripletten GAG, som koder for glutaminsyre. Ved seglcelleanæmi er den blevet til GTG, som koder for valin. Det er en missense-mutation, og Lex fortæller i artiklen om seglcelleanæmi, at det blev den første arvelige sygdom i verden, hvor den molekylære fejl var kendt. Aminosyreudskiftningen er også beskrevet i Lægehåndbogen på sundhed.dk.

Sygdommen er recessiv. Har du ét muteret gen og ét normalt, er du heterozygot og bærer, og typisk er du rask. Er begge gener muterede, har du seglcelleanæmi. Til gengæld giver bærertilstanden en betydelig beskyttelse mod malaria, og det forklarer, hvorfor genet ikke er forsvundet i områder, hvor malaria er udbredt.

Kræft er den anden store mutationshistorie. Somatiske mutationer i gener, der regulerer celledelingen, kan få en celle til at dele sig ukontrolleret. Lex nævner de såkaldte proto-onkogener, som fungerer som speederen i celledelingen. Bliver de muteret, sidder speederen fast. Modsat findes der tumorsuppressorgener, som virker som bremser, og hvis de rammes, går bremsen i stykker. Som regel skal der flere mutationer til, før en celle bliver ondartet.

Er mutationer godt eller skidt?

Spørger du en biolog, er svaret, at det afhænger af miljøet. En mutation er hverken god eller dårlig i sig selv. Den er bare en ændring, og omgivelserne afgør, om ændringen hjælper eller skader.

Seglcellegenet er det klassiske eksempel. I et område uden malaria er det kun en ulempe. I et område med malaria er det en fordel at være bærer. Et andet eksempel er laktosetolerance. Oprindeligt holdt kroppen op med at lave enzymet laktase efter spædbarnsalderen, men hos mange nordeuropæere har en mutation gjort, at genet bliver ved med at være tændt hos voksne. Dér, hvor mælkeprodukter var en vigtig fødekilde, gav det en fordel. Bakterier er et tredje eksempel. En tilfældig mutation, der gør én bakterie modstandsdygtig over for et antibiotikum, er ligegyldig, indtil du giver antibiotikummet. Så er den pludselig den eneste, der overlever, og den formerer sig.

Det binder tilbage til evolution. Mutationer skaber ny variation, og naturlig selektion sorterer. Lex kalder mutationerne ny genetisk variation af afgørende betydning som råmateriale for evolutionen, selvom de fleste umiddelbart er skadelige.

Sådan angriber du en eksamensopgave om mutationer

Opgaven viser en DNA-sekvens før og efter en mutation, og du skal forklare konsekvensen. Det ligner en gåde, men det er en fast procedure. UVMs læreplan for biologi C forventer, at du kan give sammenhængende faglige forklaringer, og netop her skal du ikke gætte på ordet missense, men argumentere ud fra tripletterne.

1. 1

   Sammenlign sekvenserne

   Læg sekvensen før og efter ved siden af hinanden og find forskellen. Er der skiftet, tilføjet eller fjernet én eller flere baser?

2. 2

   Inddel i tripletter

   Del begge sekvenser i tripletter fra startkodonet ATG, så du ser læserammen tydeligt.

3. 3

   Slå op i kodetabellen

   Find aminosyren for hver triplet og sammenlign række for række. Husk at aflæse mRNA'et med U i stedet for T.

4. 4

   Bestem typen

   Er det tavs, missense, nonsense, insertion, deletion eller frameshift? Tæl baserne, hvis der er tilføjet eller fjernet noget, og tjek, om antallet kan deles med tre.

5. 5

   Forklar konsekvensen

   Beskriv, om proteinets længde og aminosyrer er ændret, og vurder, hvad det kan betyde for proteinets funktion og for fænotypen.

Til sidst skal du perspektivere. Spørg dig selv, om mutationen sker i en kropscelle eller en kønscelle, og om miljøet afgør, om ændringen er en fordel. Det er den del, der løfter en besvarelse. Sidder du fast i kodetabellen, kan en tutor gennemgå den med dig i en prøvetime uden binding. Du kan læse mere om lektiehjælp i biologi.

Typiske fejl i opgaver om mutationer

Mutationer har nogle faldgruber, som går igen i besvarelserne. De fleste handler om, at ordene lyder, som om de betyder noget andet, end de gør.